Von der Innovation zum Goldstandard: 5 Jahre Prevymis®

München, 26. Juni 2023 – Prevymis^® (Letermovir) ist die erste und einzige¹ zugelassene Cytomegalievirus (CMV)-Prophylaxe für erwachsene CMV-seropositive Patienten (R+) nach einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSZT)². Zugelassen im Jahr 2018,² wurde Prevymis^® bereits 2019 in die ECIL7-Leitlinie aufgenommen³ und erhielt den NUB-Status 1. Auch unter Real-World-Bedingungen konnte Letermovir inzwischen sein positives Wirksamkeits- und Verträglichkeitsprofil zeigen.⁴

Eine Reaktivierung des Cytomegalievirus gehört zu den häufigsten Komplikationen nach einer allogenen HSZT: Etwa 60–70 % der CMV-seropositiven Patienten (R+) sind betroffen. Unkontrollierte CMV-Reaktivierungen können zu einer lebensbedrohlichen CMV-Erkrankung führen.⁵

Mit Prevymis^® (Letermovir) gibt es seit der EU-Zulassungim Jahr 2018² erstmals eine Option¹ zur CMV-Prophylaxe für erwachsene R+ Patienten nach allogener HSZT². Prevymis^® verfügt über einen einzigartigen Wirkmechanismus:⁶ Es hemmt spezifisch den CMV-DNA-Terminase-Komplex, welcher für die Spaltung und Verpackung viraler Nachkommen-DNA erforderlich ist.² Für die Entwicklung des Wirkstoffes wurden Prof. Dr. Helga Rübsamen-Schaeff und Dr. Holger Zimmermann von AiCuris 2018 mit dem Deutschen Zukunftspreis ausgezeichnet^‡.

Leitliniengerechte CMV-Prophylaxe

In der aktuellen ECIL 7-Leitlinie von 2019 hat Prevymis^® bereits kurz nach EU-Zulassung einen Platz gefunden und wird darin als einziges Medikament mit dem höchsten Empfehlungsgrad A1 für die CMV-Prophylaxe bei allen erwachsenen R+ Patienten nach allogener HSZT empfohlen.³

NUB-Status 1 für Prevymis^®

2019 kam ein weiterer wichtiger Meilenstein hinzu: Prevymis^® erhielt den Neue- Untersuchungs- und Behandlungsmethoden (NUB) Status 1. Seitdem kann ein krankenhausindividuelles Entgelt für die CMV-Prophylaxe mit Prevymis^® verhandelt werden.

Ergebnisse der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Letermovir wurde in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase-III-Studie^a (N = 565) untersucht. Primärer Endpunkt war der Anteil an Patienten mit einer klinisch signifikanten CMV-Infektion zu Woche 24 nach der Transplantation unter Patienten ohne detektierbare CMV-DNA bei Randomisierung. Der Anteil an Personen, bei denen ein primäres Endpunkt-Ereignis auftrat, war unter Letermovir signifikant geringer als unter Placebo [37,5 % vs. 60,6 %, Unterschied: -23,5 % (95 %-KI -32,5; -14,6), p < 0,001].⁷

Hinsichtlich der Häufigkeit und Schwere von Nebenwirkungen waren die Letermovir- und Placebo-Gruppe vergleichbar. Zu den unerwünschten Ereignissen gehörten u. a. Erbrechen (18,5 % unter Letermovir vs. 13,5 % unter Placebo), Ödeme (14,5 % vs. 9,4 %), Vorhofflimmern oder Vorhofflattern (4,6 % bzw. 1,0 %).⁷

Real-World-Daten aus der klinischen Praxis

Lassen sich die positiven Ergebnisse der oben genannten Phase-III-Studie^a auch unter Real-World-Bedingungen bestätigen? Mit dieser Frage beschäftigte sich eine monozentrische, retrospektive Vergleichsanalyse^b von Derigs et al. 2020.⁴

Die Studie ergab, dass mit Letermovir-Prophylaxe bis zu Tag 100 nach allogener HSZT bei CMV-seropositiven Patienten signifikant weniger klinisch bedeutsame CMV-Infektionen auftraten als ohne Letermovir-Prophylaxe [HR 0,29 (95 %-KI 0,15; 0,57); p < 0,001]. Darüber hinaus war bei den mit Letermovir behandelten Patienten im Vergleich zur historischen Kontrollgruppe seltener eine präemptive Therapie notwendig und weniger Patienten mussten hospitalisiert werden. In der Studie wurden keine Nebenwirkungen beobachtet, die auf eine Behandlung mit Letermovir zurückgeführt werden konnten. ⁴

Mittlerweile ist Prevymis^® weltweit in mehr als 50 Ländern zugelassen.⁸ Von medizinischen Experten, die in den vergangenen Jahren Erfahrungen mit dem Einsatz der Substanz sammeln konnten, wird die Möglichkeit einer CMV-Prophylaxe positiv bewertet: „Die CMV-Prophylaxe mit Prevymis^® ist fester Bestandteil der klinischen Praxisgeworden“, äußert Prof. Dr. Michael Schmitt vom Universitätsklinikum Heidelberg. Und Prof. Dr. Matthias Stelljes vom Universitätsklinikum Münster ergänzt: „In den letzten Jahren gab es eine Reihe von Neuentwicklungen im Bereich der allogenen Stammzelltransplantation. Eine, die insbesondere die Therapie von vielen Patienten nach Stammzelltransplantation revolutioniert hat, ist Prevymis^®.“

Aktuelle Phase-III-Studie

Derzeit untersucht MSD den Einsatz von Letermovir zur CMV-Prophylaxe bei Erwachsenen nach Nierentransplantation: Kürzlich wurden Ergebnisse einer klinischen Phase-III-Studie veröffentlicht.⁹

^a Marty FM et al. Clinical Trial. N Engl J Med. 2017;377(25):2433-2444.
In dieser multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase-III-Studie (N = 565) wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Letermovir untersucht. Teilnehmer der Studie waren erwachsene CMV-seropositive Empfänger einer allogenen HSZT. Die intravenöse oder orale Gabe von Letermovir bzw. Placebo wurde zwischen Tag 0 und Tag 28 nach der allogenen HSZT gestartet und bis Woche 14 (etwa Tag 100) fortgeführt (2:1-Randomisierung). Letermovir wurde in einer Dosierung von 480 mg/Tag (oder 240 mg/Tag bei gleichzeitiger Einnahme von Ciclosporin) eingesetzt.325 Patienten unter Letermovir bzw. 170 Patienten unter Placebo wurden in die Wirksamkeits-Population eingeschlossen. Primärer Endpunkt war der Anteil der Patienten mit einer klinisch signifikanten CMV-Infektion zu Woche 24 nach der Transplantation unter Patienten ohne detektierbare CMV-DNA bei Randomisierung.^7
b Derigs P et al. Ann Hematol. 2021;100(8):2087-2093.
In dieser monozentrischen, retrospektiven Vergleichsanalyse wurde untersucht, ob die Ergebnisse der klinischen Phase-III-Studie (Marty FM et al. N Engl J Med. 2017;377:2433-2444) auch unter Real-World-Bedingungen bestätigt werden konnten. Zudem wurde der Einfluss der Letermovir-Prophylaxe auf den Bedarf für präemptive Therapie und CMV-bedingte Hospitalisierung analysiert. Die Studienkohorte umfasste 80 seropositive Patienten, die eine Letermovir-Prophylaxe als Standardbehandlung erhielten und zwischen März 2018 und März 2019 am Universitätsklinikum Heidelberg transplantiert worden sind. Sie wurden retrospektiv mit den letzten 80 seropositiven Patienten verglichen, die vor der Zulassung von Letermovir transplantiert worden waren (Januar 2017 – März 2018, historische Kohorte). Die Patienten erhielten Letermovir oral als Primär-Prophylaxe in einer Dosierung von 480 mg/Tag bzw. 240 mg/Tag im Falle einer Behandlung mit Ciclosporin. Letermovir wurde ab dem Engraftment bis zu Tag +100 nach der allogenen HSZT bzw. bis zu einer CMV-Reaktivierung verabreicht. Die mediane Zeit des Prophylaxe-Beginns lag bei 19 Tagen nach der Transplantation. Wenn eine CMV-Virämie von mehr als 3.200 IU/ml detektiert wurde, wurde die Letermovir-Prophylaxe beendet und eine systemische präemptive Therapie begonnen. Primärer Endpunkt der Studie war die kumulative Inzidenz einer klinisch bedeutsamen CMV-Infektion (definiert als CMV-Reaktivierung, die eine präemptive Therapie erforderte und/oder eine CMV-Erkrankung) bis zu Tag 100 nach allogener HSZT.⁴

^* Prevymis^® (Letermovir) wird zur Prophylaxe einer Cytomegalievirus (CMV)-Reaktivierung und -Erkrankung bei erwachsenen CMV-seropositiven Empfängern (R+) einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (hematopoietic stem cell transplant [HSCT]) angewendet.^2
‡ Im Jahr 2012 hat MSD die weltweiten Rechte an der Entwicklung und Vermarktung von Letermovir von AiCuris (www.aicuris.com) übernommen. AiCuris hatte den Wirkstoff zuvor bis zum Ende der Phase 2 entwickelt.

Quellen:

1. https://www.dgho.de/publikationen/stellungnahmen/fruehe-nutzenbewertung/copy_of_letermovir/letermovir-dgho-dag-kbt-stellungnahme-20180605.pdf/view [eingesehen am 24.05.23].
2. Fachinformation Prevymis^® Filmtabletten, Stand: Februar 2023.
3. Ljungman P et al. Guidelines for the management of cytomegalovirus infection in patients with haematological malignancies and after stem cell transplantation from the 2017 European Conference on Infections in Leukaemia (ECIL 7). Lancet Infect Dis. 2019;19(8):e260-e272.
4. Derigs P et al. Letermovir prophylaxis is effective in preventing cytomegalovirus reactivation after allogeneic hematopoietic cell transplantation: single-center real-world data. Ann Hematol. 2021 Aug;100(8):2087-2093.
5. Einsele H et al. How I treat CMV reactivation after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Blood. 2020;135(19):1619-1629.
6. Shigle TL et al. Letermovir and its role in the prevention of cytomegalovirus infection in seropositive patients receiving an allogeneic hematopoietic cell transplant. Ther Adv Hematol. 2020 Jun 24;11:2040620720937150.
7. Marty FM et al. Letermovir Prophylaxis for Cytomegalovirus in Hematopoietic-Cell Transplantation. Clinical Trial. N Engl J Med. 2017;377(25):2433-2444.
8. Unveröffentlichte Daten bei MSD.
9. Limaye AP et al. IDWeek 2022, Präsentation P002, 19.-23. Oktober, Washington DC, USA.

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