Zulassungsrelevante Phase-III-Daten zu Pembrolizumab zur Behandlung von Hochrisikopatientinnen und -patienten mit triple-negativem Mammakarzinom (TNBC) im Frühstadium im New England Journal of Medicine veröffentlicht

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14.03.2022 12:00 Europe/Berlin

MSD SHARP & DOHME GMBH (in den USA und Kanada bekannt als Merck & Co., Inc. mit Sitz in Kenilworth, New Jersey, USA) gab die Veröffentlichung von Ergebnissen der Phase-III-Studie KEYNOTE-522 im New England Journal of Medicine, Ausgabe vom 10. Februar 2022, bekannt. Die Ergebnisse zeigten, dass die neoadjuvante Behandlung mit dem PD-1-Inhibitor Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie und anschließender adjuvanter Pembrolizumab-Monotherapie (das Pembrolizumab-Regime) das ereignisfreie Überleben (event-free survival, EFS) gegenüber der neoadjuvanten Chemotherapie und anschließendem adjuvantem Placebo (das Chemotherapie-Placebo-Regime) bei Hochrisikopatientinnen und -patienten mit triple-negativem Mammakarzinom (triple-negative breast cancer, TNBC) im Frühstadium signifikant verbesserte.

Wie bereits berichtet, reduzierte das Pembrolizumab-Regime nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 39 Monaten das Ereignis- oder Sterberisiko um 37 % (HR = 0,63 [95 %-Konfidenzintervall (KI): 0,48–0,82]; p < 0,001) verglichen mit dem Chemotherapie-Placebo-Regime. Von den mit dem Pembrolizumab-Regime behandelten Patientinnen und Patienten trat bei 15,7 % (n = 123/784) ein EFS-Ereignis ein; bei den Patientinnen und Patienten, die das Chemotherapie-Placebo-Regime erhielten, waren es 23,8 % (n = 93/390). Die geschätzten Drei-Jahres-EFS-Raten lagen bei 84,5 % (95 %-KI: 81,7–86,9) in der Pembrolizumab-Gruppe vs. 76,8 % (95 %-KI: 72,2–80,7) in der Chemotherapie-Placebo-Gruppe. Das ereignisfreie Überleben war definiert als Zeit von der Randomisierung bis zum ersten Auftreten einer Krankheitsprogression, die eine kurative Operation ausschloss, eines Lokal- oder Fernrezidivs, eines zweiten Primärtumors oder Tod jeglicher Ursache. Das Sicherheitsprofil des Pembrolizumab-Regimes entsprach dabei den bekannten Profilen der jeweiligen Therapieregime und es traten keine neuen Sicherheitssignale auf. Die Publikation enthält zudem weitere detaillierte Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten. MSD Deutschland hat zu dieser Studie 60 Patientinnen und Patienten an acht Prüfzentren beigetragen, was ca. 5 % der Studienpopulation entspricht.
Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie als neoadjuvante Behandlung, gefolgt von der adjuvanten Monotherapie mit Pembrolizumab, ist in den USA zur Behandlung von Hochrisikopatientinnen und -patienten mit TNBC im Frühstadium zugelassen. Weitere globale Zulassungsanträge sind in Bearbeitung.

„Die Daten stützten sich auf die FDA-Zulassung und die Aktualisierung der NCCN-Leitlinien. Sie verdeutlichen, dass Pembrolizumab plus Chemotherapie sich als neoadjuvante Behandlung, gefolgt von einer adjuvanten Pembrolizumab-Monotherapie etablieren und die klinische Praxis bei der Behandlung der Hochrisikopatientinnen und -patienten mit TNBC im Frühstadium verändern könnte“, sagte Dr. Peter Schmid, Leiter des Centre for Experimental Cancer Medicine, Barts Cancer Institute in London, England. „Die KEYNOTE-522-Studie ist die erste prospektive randomisierte Phase-III-Studie, die eine Verbesserung des ereignisfreien Überlebens bei Patientinnen und Patienten mit TNBC im Stadium II und III demonstrierte.“

„Die Studien zu Pembrolizumab in früheren Stadien der Krebserkrankung sind seit Langem ein wichtiger Bestandteil unseres klinischen Entwicklungsprogramms“, sagte Dr. Roy Baynes, Senior Vice President und Head of Global Clinical Development, Chief Medical Officer, Merck & Co., Inc., Kenilworth, New Jersey, USA (in Deutschland MSD Sharp & Dohme GmbH). „Wir sind unglaublich stolz darauf, dass das renommierte New England Journal of Medicine bereits zum zweiten Mal Daten aus dieser zulassungsrelevanten Studie zu Pembrolizumab als neoadjuvante bzw. adjuvante Behandlung für Hochrisikopatientinnen und -patienten mit TNBC im Frühstadium zur Veröffentlichung ausgewählt hat. Ergebnisse der KEYNOTE-522-Studie, in der das Pembrolizumab-Regime eine signifikante Reduktion des Risikos für ein Ereignis um 37 % gegenüber der neoadjuvanten Chemotherapie erzielte, sind wichtige Fortschritte. Diese Daten unterstützen eine frühere Intervention mit Pembrolizumab bei diesem Patientenkollektiv.“

MSD treibt den raschen Ausbau eines breiten Portfolios auf dem Gebiet der gynäkologischen Tumoren und Tumoren der Brust voran. Dies geschieht im Rahmen eines umfassenden klinischen Entwicklungsprogramms für Pembrolizumab und einiger anderer Arzneimittel, die sich in der klinischen Prüfung befinden oder bereits zugelassen sind.

Studiendesign und zusätzliche Daten zur KEYNOTE-522-Studie

Die KEYNOTE-522 ist eine randomisierte, doppelblinde Phase-III-Studie (ClinicalTrials.gov, NCT03036488). Die dualen primären Endpunkte sind die pathologische Komplettremission (pathological complete response, pCR), definiert als pathologisches Stadium ypT0/Tis ypN0 zum Zeitpunkt der kurativen Operation, und EFS, definiert als Zeit von der Randomisierung bis zum ersten Auftreten einer Krankheitsprogression, die eine kurative Operation ausschloss, eines Lokal- oder Fernrezidivs, eines zweiten Primärtumors oder Tod jeglicher Ursache bei allen randomisierten Patientinnen und Patienten. Die sekundären Endpunkte umfassen die pCR-Rate unter Anwendung alternativer Definitionen, das Gesamtüberleben (overall survival, OS) aller randomisierten Patientinnen und Patienten, die pCR-Rate unter Anwendung aller Definitionen, EFS und OS bei Patientinnen und Patienten, deren Tumoren PD-L1 mit einem kombinierten positiven Score (Combined Positive Score [CPS]) ≥ 1 exprimieren, sowie die Sicherheit und Beurteilung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität. In die Studie wurden 1.174 Patientinnen und Patienten eingeschlossen, die im Verhältnis 2:1 randomisiert einer der beiden Therapien zugeordnet wurden:

  • Pembrolizumab-Regime: Pembrolizumab (alle drei Wochen) plus Paclitaxel (wöchentlich) und Carboplatin (wöchentlich oder alle drei Wochen) für vier Zyklen, gefolgt von Pembrolizumab plus Cyclophosphamid und entweder Doxorubicin oder Epirubicin (alle drei Wochen) für vier Zyklen als neoadjuvante Therapie, gefolgt von neun Zyklen Pembrolizumab (alle drei Wochen) als adjuvante Therapie nach Operation (n = 784); oder
  • Chemotherapie-Placebo-Regime: Placebo (alle drei Wochen) plus Paclitaxel (wöchentlich) und Carboplatin (wöchentlich oder alle drei Wochen) für vier Zyklen, gefolgt von Placebo plus Cyclophosphamid und entweder Doxorubicin oder Epirubicin (alle drei Wochen) für vier Zyklen als neoadjuvante Therapie, gefolgt von neun Zyklen Placebo (alle drei Wochen) als adjuvante Therapie nach Operation (n = 390).

Wie bereits bekanntgegeben, wurde in der KEYNOTE-522-Studie das Erfolgskriterium für den dualen primären Endpunkt pCR bei der ersten Interimsanalyse erreicht.

Eine pCR wurde bei 64,8 % der mit Pembrolizumab plus Chemotherapie behandelten Patientinnen und Patienten (n = 260/401) beobachtet, entsprechend einem Anstieg von 13,6 % (p = 0,00055), gegenüber 51,2 % bei den Patientinnen und Patienten, die Placebo plus Chemotherapie erhielten (n = 103/201). Bei der vierten Interimsanalyse wurde in der KEYNOTE-522-Studie das Erfolgskriterium für den dualen primären Endpunkt EFS erreicht. In der Studie wurde auch das Gesamtüberleben (OS), ein wichtiger sekundärer Endpunkt, untersucht. Zwar wurde bei der vierten Interimsanalyse die Grenze zur statistischen Signifikanz zu den OS-Daten nicht überschritten, allerdings wurde für das Pembrolizumab-Regime eine Reduktion des Sterberisikos um 28 % gegenüber dem Chemotherapie-Placebo-Regime beobachtet (HR = 0,72 [95 %-KI: 0,51–1,02]). Die Studie wird fortgesetzt, um weitere Daten aus der Nachbeobachtungszeit zum OS zu gewinnen.

In den kombinierten neoadjuvanten und adjuvanten Phasen wurden Nebenwirkungen vom Grad ≥ 3 bei 77,1 % der Patientinnen und Patienten verzeichnet, die das Pembrolizumab-Regime erhielten (n = 783), verglichen mit 73,3 % der Patientinnen und Patienten, die mit dem Chemotherapie-Placebo-Regime behandelt wurden (n = 389). Nebenwirkungen führten bei 0,5 % der Patientinnen und Patienten, die mit dem Pembrolizumab-Regime (n = 4) behandelt wurden sowie bei 0,3 % der mit dem Chemotherapie-Placebo-Regime behandelten Patientinnen und Patienten (n = 1) zum Tod. Es traten keine neuen Sicherheitssignale auf.

Immunvermittelte unerwünschte Ereignisse jeglicher Grade traten bei 33,5 % der mit dem Pembrolizumab-Regime therapierten Patientinnen und Patienten sowie bei 11,3 % der Patientinnen und Patienten auf, die das Chemotherapie-Placebo-Regime erhielten. In der Pembrolizumab-Regime-Gruppe wurden endokrine Störungen häufiger beobachtet als in der Chemotherapie-Placebo-Gruppe. Immunvermittelte unerwünschte Ereignisse führten bei 0,3 % der mit dem Pembrolizumab-Regime behandelten Patientinnen und Patienten (n = 2) sowie bei keiner der Patientinnen und Patienten in der Chemotherapie-Placebo-Gruppe zum Tod. Die immunvermittelten unerwünschten Ereignisse wurden eher in der neoadjuvanten Phase, als in der adjuvanten Phase beobachtet.

Über das triple-negative Mammakarzinom

Das TNBC (triple-negative breast cancer) ist eine aggressive Form von Brustkrebs, die durch eine hohe Rezidivrate in den ersten fünf Jahren nach der Diagnosestellung charakterisiert ist. TNBC werden, anders als bei anderen Brustkrebsunterarten, negativ auf Östrogenrezeptoren, Progesteronrezeptoren und eine Überexpression des humanen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors 2 (HER-2) getestet. Etwa 10 bis 15 % der Brustkrebspatientinnen erhalten die Diagnose TNBC. TNBC scheint bei Frauen unter 40 Jahren, bei Afroamerikanerinnen und bei Patientinnen mit einer BRCA1-Mutation häufiger aufzutreten.

Pembrolizumab

Pembrolizumab ist ein PD-1 (Programmed Cell Death 1 Protein)-Inhibitor, der die Fähigkeit des Immunsystems verstärkt, Tumorzellen zu entdecken und zu bekämpfen. Pembrolizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der die Wechselwirkung zwischen PD-1 und dessen Liganden PD-L1 und PD-L2 blockiert und so die T-Lymphozyten aktiviert, wodurch sowohl Tumorzellen als auch gesunde Zellen angegriffen werden können. 

Pembrolizumab ist als Monotherapie zur Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierenden) Melanoms bei Erwachsenen angezeigt. 
Pembrolizumab ist als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung des Melanoms im Tumorstadium III mit Lymphknotenbeteiligung nach vollständiger Resektion bei Erwachsenen angezeigt. 
Pembrolizumab ist als Monotherapie zur Erstlinienbehandlung des metastasierenden nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) mit PD-L1 exprimierenden Tumoren (Tumor Proportion Score [TPS] ≥ 50 %) ohne EGFR- oder ALK-positive Tumormutationen bei Erwachsenen angezeigt. 
Pembrolizumab ist in Kombination mit Pemetrexed und Platin-Chemotherapie zur Erstlinienbehandlung des metastasierenden nicht-plattenepithelialen NSCLC ohne EGFR- oder ALK-positive Tumormutationen bei Erwachsenen angezeigt. 
Pembrolizumab ist in Kombination mit Carboplatin und entweder Paclitaxel oder nab-Paclitaxel zur Erstlinienbehandlung des metastasierenden plattenepithelialen NSCLC bei Erwachsenen angezeigt. 
Pembrolizumab ist als Monotherapie zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden NSCLC mit PD-L1 exprimierenden Tumoren (TPS ≥ 1 %) nach vorheriger Chemotherapie bei Erwachsenen angezeigt. Patienten mit EGFR- oder ALK-positiven Tumormutationen sollten vor der Therapie mit Pembrolizumab ebenfalls eine auf diese Mutationen zielgerichtete Therapie erhalten haben. 
Pembrolizumab ist als Monotherapie zur Behandlung des rezidivierenden oder refraktären klassischen Hodgkin-Lymphoms (HL) bei Kindern und Jugendlichen ab 3 Jahren und Erwachsenen nach Versagen einer autologen Stammzelltransplantation (auto-SZT) oder nach mindestens zwei vorangegangenen Therapien, wenn eine auto-SZT nicht in Frage kommt, angezeigt. 
Pembrolizumab ist als Monotherapie zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden Urothelkarzinoms nach vorheriger Platin-basierter Therapie bei Erwachsenen angezeigt. 
Pembrolizumab ist als Monotherapie zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden Urothelkarzinoms bei Erwachsenen, die nicht für eine Cisplatin-basierte Therapie geeignet sind und deren Tumoren PD-L1 mit einem kombinierten positiven Score (CPS) ≥ 10 exprimieren, angezeigt. 
Pembrolizumab ist als Monotherapie oder in Kombination mit Platin- und 5-Fluorouracil (5-FU)-Chemotherapie zur Erstlinienbehandlung des metastasierenden oder nicht resezierbaren rezidivierenden Plattenepithelkarzinoms der Kopf-Hals-Region (HNSCC) bei Erwachsenen mit PD-L1-exprimierenden Tumoren (Combined Positive Score [CPS] ≥ 1) angezeigt.
Pembrolizumab ist als Monotherapie zur Behandlung des rezidivierenden oder metastasierenden Plattenepithelkarzinoms der Kopf-Hals-Region (HNSCC) mit PD-L1 exprimierenden Tumoren (TPS ≥ 50 %) und einem Fortschreiten der Krebserkrankung während oder nach vorheriger Platin-basierter Therapie bei Erwachsenen angezeigt. 
Pembrolizumab ist in Kombination mit Axitinib zur Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms (RCC) bei Erwachsenen angezeigt.
Pembrolizumab ist in Kombination mit Lenvatinib zur Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms bei Erwachsenen angezeigt. 
Pembrolizumab ist als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung des Nierenzellkarzinoms mit erhöhtem Rezidivrisiko nach Nephrektomie oder nach Nephrektomie und Resektion metastasierter Läsionen bei Erwachsenen angezeigt.
Pembrolizumab ist als Monotherapie zur Erstlinienbehandlung des metastasierenden Kolorektalkarzinoms bei Tumoren mit hochfrequenter Mikrosatelliten-Instabilität (MSI-H) oder mit einer Mismatch-Reparatur-Defizienz (dMMR) bei Erwachsenen angezeigt. 
Pembrolizumab ist in Kombination mit einer Platin- und Fluoropyrimidin-basierten Chemotherapie zur Erstlinienbehandlung des lokal fortgeschrittenen nicht resezierbaren oder metastasierenden Ösophaguskarzinoms oder des HER2-negativen Adenokarzinoms des gastroösophagealen Übergangs bei Erwachsenen mit PD-L1-exprimierenden Tumoren (CPS ≥ 10) angezeigt.
Pembrolizumab ist in Kombination mit Chemotherapie
zur Behandlung des lokal rezidivierenden nicht resezierbaren oder metastasierenden triple-negativen Mammakarzinoms mit PD-L1-exprimierenden Tumoren (Combined Positive Score [CPS] ≥ 10) bei Erwachsenen, die keine vorherige Chemotherapie zur Behandlung der metastasierenden Erkrankung erhalten haben, angezeigt.
Pembrolizumab ist in Kombination mit Lenvatinib zur Behandlung des fortgeschrittenen oder rezidivierenden Endometriumkarzinoms bei Erwachsenen mit einem Fortschreiten der Erkrankung während oder nach vorheriger Platin-basierter Therapie in jedem Krankheitsstadium, wenn eine kurative chirurgische Behandlung oder Bestrahlung nicht in Frage kommt, angezeigt.
Die empfohlene Dosis von Pembrolizumab beträgt bei Erwachsenen entweder 200 mg alle 3 Wochen oder 400 mg alle 6 Wochen als intravenöse Gabe über 30 Minuten.

Die empfohlene Dosis von Pembrolizumab als Monotherapie beträgt bei Kindern und Jugendlichen ab 3 Jahren mit klassischem HL 2 mg/kg Körpergewicht (KG) (bis zu einem Maximum von 200 mg) alle 3 Wochen als intravenöse Gabe über 30 Minuten.
Bei Anwendung in Kombination sind die Fachinformationen der jeweiligen begleitenden Therapeutika zu berücksichtigen.
Pembrolizumab darf nicht als intravenöse Druck- oder Bolusinjektion gegeben werden. 
Bei Gabe von Pembrolizumab als Teil einer Kombinationstherapie mit intravenöser Chemotherapie sollte Pembrolizumab zuerst gegeben werden.

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