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Erste Ergebnisse der zulassungsrelevanten Studie CLEAR (KEYNOTE-581/Studie 307) wurden auf dem Genitourinary Cancers Symposium (ASCO GU) 2021 vorgestellt und im New England Journal of Medicine veröffentlicht

Haar/Frankfurt am Main, 02. März 2021. MSD Sharp & Dohme GmbH (in den Vereinigten Staaten und Kanada Merck & Co., Inc) und Eisai zeigten erstmals neue Daten der zulassungsrelevanten Phase -IIIStudie CLEAR (KEYNOTE-581/Studie 307) im Rahmen eines Vortrags (Abstract #269) auf dem virtuellen Genitourinary Cancers Symposium (ASCO GU) 2021 und veröffentlichten die Daten zeitgleich im New England Journal of Medicine. In der Studie wurde die Kombination von Pembrolizumab, der Anti-PD-1 Therapie von MSD, plus Lenvatinib, dem oral verfügbaren Mehrfachrezeptor-Tyrosinkinase- Inhibitor von Eisai, sowie die Kombination von Lenvatinib plus Everolimus gegenüber Sunitinib zur Erstlinienbehandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (renal cell carcinoma, RCC) untersucht. Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib führte zu einer statistisch signifikanten und klinisch bedeutsamen Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (progression -free survival, PFS; HR: 0,39 [95%-KI: 0,32–0,49]; p < 0,001), des Gesamtüberlebens (overall survival, OS; HR: 0,66 [95%-KI: 0,49–0,88]; p = 0,005) und der objektiven Ansprechrate (objective response rate, ORR; relatives Risiko: 1,97 [95%-KI: 1,69–2,29]; p < 0,001) gegenüber Sunitinib. Die Kombination von Lenvatinib und Everolimus führte ebenfalls zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des PFS (HR: 0,65 [95%-KI: 0,53–0,80]; p < 0,001) und der ORR (relatives Risiko: 1,48 [95%-KI: 1,26–1,74]; p < 0,001) gegenüber Sunitinib. Eine explorative Analyse zeigte, dass die Ergebnisse für das PFS und das OS über alle vordefinierten Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) Risikogruppen (gutes, intermediäres und schlechtes Risikoprofil) konsistent waren. Umfassende Daten zu den MSKCC-Risikogruppen sind in dem im New England Journal of Medicine veröffentlichten Artikel „Lenvatinib Plus Pembrolizumab or Everolimus for Advanced Renal Cell Carcinoma“ zu finden. Die Sicherheitsprofile von Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib sowie von Lenvatinib in Kombination mit Everolimus stimmten mit den veröffentlichten Ergebnissen früherer Studien überein.

Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib zur Erstlinientherapie des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms: überlegenes progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben im Vergleich zu Sunitinib

Progressions- oder Sterberisiko unter Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib gegenüber Sunitinib um 61% signifikant reduziert bei einem medianen progressionsfreien Überleben von annähernd zwei Jahren gegenüber neun Monaten für Sunitinib

Lenvatinib in Kombination mit Everolimus verbesserte signifikant das progressionsfreie Überleben und die objektive Ansprechrate im Vergleich zu Sunitinib

Erste Ergebnisse der zulassungsrelevanten Studie CLEAR (KEYNOTE-581/Studie 307) wurden auf dem Genitourinary Cancers Symposium (ASCO GU) 2021 vorgestellt und im New England Journal of Medicine veröffentlicht

„Weitere Bemühungen zur Verbesserung der Therapieergebnisse bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom sind von entscheidender Bedeutung, da sich die Zahl der Menschen, bei denen die Erkrankung diagnostiziert wurde, in den letzten 50 Jahren mehr als verdoppelt hat und die Diagnose bei fast einem Drittel dieser Patienten bereits in einem fortgeschrittenem Stadium gestellt wird“, sagte Dr. Robert Motzer, Medical Oncologist, Kidney Cancer Section Head, Genitourinary Oncology Service am Memorial Sloan Kettering Cancer Center. „Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib führte zu einem medianen progressionsfreien Überleben von nahezu zwei Jahren, und sieben von zehn Patienten hatten ein objektives Ansprechen. Mit einer Reduktion des Sterberisikos um 34% verbesserte diese Kombination das Gesamtüberleben zudem signifikant im Vergleich zu Sunitinib. Diese Ergebnisse legen nahe, dass diese Kombination Auswirkungen auf die klinische Praxis bei dieser schweren Krebserkrankung haben könnte.”

Im Hinblick auf den primären Endpunkt PFS, der mittels einer unabhängigen Bewertung gemäß RECIST v1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors – Version 1.1) bewertet wurde, reduzierte Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib das Progressions- oder Sterberisiko um 61 % (HR: 0,39 [95%-KI: 0,32–0,49]; p < 0,001) bei einem medianen PFS von 23,9 Monaten (95%-KI: 20,8–27,7) gegenüber 9,2 Monaten (95%-KI: 6,0–11,0) bei Patienten, die Sunitinib erhielten.

In Bezug auf die wichtigsten sekundären Endpunkte der Studie reduzierte Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib das Sterberisiko um 34 % (HR: 0,66 [95%-KI: 0,49–0,88]; p = 0,005) verglichen mit Patienten, die Sunitinib erhielten. Das mediane OS wurde, nach einem medianen Follow-up von 27 Monaten, in keinem der Behandlungsarme erreicht. Die Behandlung mit Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib führte zu einem ORR von 71,0 % (95%-KI: 66,3–75,7) mit einer kompletten Ansprech- (complete response, CR) Rate von 16,1 % und einer partiellen Ansprech- (partial response, PR) Rate von 54,9 % gegenüber einer ORR von 36,1 % (95%-KI: 31,2–41,1) mit einer CR-Rate von 4,2% und einer PR-Rate von 31,9% bei Patienten, die Sunitinib erhielten (relatives Risiko: 1,97 [95%-KI: 1,69–2,29]; p < 0,001). Die mediane Ansprechdauer (duration of response, DOR) bei Patienten, die Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib erhielten, betrug 25,8 Monate (95%-KI: 22,1–27,9) gegenüber 14,6 Monaten (95%-KI: 9,4–16,7) bei Patienten, die Sunitinib erhielten. „Diese vielversprechenden Ergebnisse sind ein Beleg für das Engagement unseres Unternehmens zur Verbesserung der Therapieergebnisse von Patienten, bei denen eine Krebserkrankung diagnostiziert wurde beizutragen“, sagte Dr. Gregory Lubiniecki, Vice President, Oncology Clinical Research, Merck Research Laboratories von Merck & Co., Inc., Kenilworth, USA (in Deutschland MSD). „In dieser Studie zeigte Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib überlegene Wirksamkeitsergebnisse gegenüber Sunitinib. Wir glauben, dass diese Kombination, im Falle einer Zulassung, eine wichtige neue Behandlungsoption für Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom im Erstlinien -Setting darstellen kann.“

Im zweiten experimentellen Behandlungsarm der Studie reduzierte Lenvatinib in Kombination mit Everolimus das Progressions- oder Sterberisiko um 35 % (HR: 0,65 [95%-KI: 0,53–0,80]; p < 0,001) bei einem medianen PFS von 14,7 Monaten (95%-KI: 11,1–16,7) gegenüber 9,2 Monaten (95%-KI: 6,0– 11,0) für Patienten, die Sunitinib erhielten.

Lenvatinib in Kombination mit Everolimus führte zu keiner Verbesserung des OS verglichen mit Sunitinib (HR: 1,15 [95%-KI: 0,88–1,50]; p = 0,3). Das mediane OS wurde, nach einem medianen Follow-up von 27 Monaten, in keinem der Behandlungsarme erreicht. Die ORR betrug 53,5 % (95%-KI: 48,3–58,7) mit einer CR-Rate von 9,8 % und einer PR-Rate von 43,7 % bei Patienten, die Lenvatinib in Kombination mit Everolimus erhielten, gegenüber 36,1 % (95%-KI: 31,2–41,1) mit einer CR-Rate von 4,2% und einer PR-Rate von 31,9 % bei Patienten, die Sunitinib erhielten (relatives Risiko: 1,48 [95%-KI: 1,26–1,74]; p < 0,001). Die mediane DOR bei Patienten, die Lenvatinib in Kombination mit Everolimus erhielten, betrug 16,6 Monate (95%- KI: 14,6–20,6) gegenüber 14,6 Monaten (95%-KI: 9,4–16,7) bei Patienten, die Sunitinib erhielten. „Mit ermutigenden Phase-III-Ergebnisse in der Patientenpopulation, die Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib erhalten hatte und mit mehr als 700 Patienten, die im Rahmen der klinischen Prüfung Lenvatinib in Kombination mit Everolimus erhielten, stellen diese Daten der CLEAR-Studie (KEYNOTE- 581/Studie 307) die bedeutendsten Meilensteine unserer klinischen Forschungstätigkeiten beim fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom dar“, sagte Dr. Takashi Owa, Vice President, Chief Medicine Creation and Chief Discovery Officer, Oncology Business Group bei Eisai. „Unser bisheriger Fortschritt spiegelt außerdem den erheblichen Beitrag von engagierten Patienten, Mitarbeitern des Gesundheitswesens und Wissenschaftlern wider, die diese Studie während der globalen Pandemie unterstützt haben und denen wir unseren herzlichen Dank aussprechen möchten.“

Unter Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib führten Nebenwirkungen (treatment-related adverse events, TRAEs) bei 25,0 % der Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab, bei 18,5 % zum Absetzen von Lenvatinib und bei 9,7 % zum Absetzen beider Medikamente. Unter Lenvatinib in Kombination mit Everolimus führten TRAEs bei 16,1 % der Patienten zum Absetzen von Lenvatinib, bei 19,2 % zum Absetzen von Everolimus und bei 13,5 % zum Absetzen beider Medikamente. Im Sunitinib- Arm setzten 10,0 % der Patienten die Medikation TRAE-bedingt ab. TRAEs vom Schweregrad 5 traten bei 1,1 % der Patienten unter Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib auf, bei 0,8 % im Behandlungsarm mit Lenvatinib in Kombination mit Everolimus und bei 0,3 % im Sunitinib-Arm. TRAEs vom Schweregrad ≥ 3 traten bei 71,6% der Patienten unter Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib auf, bei 73,0 % unter mit Lenvatinib in Kombination mit Everolimus und bei 58,8 % unter Sunitinib. Die häufigsten TRAEs jeglichen Schweregrades, die bei mindestens 20% der Patienten unter Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib auftraten, waren: Durchfall (54,5 %), Hypertonie (52,3 %), Hypothyreose (42,6 %), verminderter Appetit (34,9 %), Fatigue/Abgeschlagenheit (32,1 %) und Stomatitis (32,1 %). Unter Lenvatinib plus Everolimus waren die häufigsten TRAEs jeglichen Schweregrades, die bei mindestens 20% der Patienten auftraten: Durchfall (59,7 %), Stomatitis (45,6 %), Hypertonie (43,1 %), Fatigue/Abgeschlagenheit (36,6 %), verminderter Appetit (34,9 %) und Proteinurie (31,8 %). Im Sunitinib - Arm umfassten die häufigsten TRAEs jeglichen Schweregrades, die bei mindestens 20% der Patienten auftraten: Durchfall (44,4%), Hypertonie (39,1%), Stomatitis (37,4 %), Hand -Fuß-Syndrom (35,9 %), Fatigue/Abgeschlagenheit (32,1 %) und Übelkeit (27,6 %).

CLEAR-Studie (KEYNOTE-581/Studie 307) Studiendesign (Abstract #269)

Bei der CLEAR-Studie (KEYNOTE-581/Studie 307) handelt es sich um eine multizentrische, randomisierte, unverblindete Phase-III-Studie (ClinicalTrials.gov, NCT02811861), die Lenvatinib in Kombination mit Pembrolizumab oder mit Everolimus im Vergleich zu Sunitinib zur Erstlinienbehandlung von Patienten mit fortgeschrittenem RCC untersucht. Der primäre Endpunkt ist das PFS ermittelt durch eine unabhängige Bewertung gemäß RECIST-Kriterien (Version 1.1). Zu den sekundären Endpunkten zählen das OS, die ORR und das Sicherheitsprofil. Insgesamt wurden 1.069 Patienten randomisiert einem von drei Behandlungsarmen zugeordnet:

  • Lenvatinib (20 mg oral einmal täglich) in Kombination mit Pembrolizumab (200 mg intravenös alle drei Wochen); oder
  • Lenvatinib (18 mg oral einmal täglich) in Kombination mit Everolimus (5 mg oral einmal täglich); oder
  • Sunitinib (50 mg oral einmal täglich jeweils für vier Wochen, gefolgt von einer zweiwöchigen Behandlungspause)


Über das Nierenzellkarzinom (RCC)

Schätzungen zufolge wurden 2020 weltweit mehr als 430.000 Nierenkrebs-Neuerkrankungen diagnostiziert und annähernd 180.000 Menschen starben daran. Das Nierenzellkarzinom (RCC) ist mit Abstand die häufigste Form von Nierenkrebs und macht etwa neun von zehn Nierenkrebserkrankungen aus. RCC tritt bei Männern etwa doppelt so häufig wie bei Frauen auf. Allein in Deutschland erhielten 2020 schätzungsweise 9.700 Männer und 5.700 Frauen erstmals die Diagnose. Die meisten Nierenzellkarzinome werden zufällig im Rahmen von bildgebenden Verfahren entdeckt, die wegen anderer Baucherkrankungen durchgeführt werden. Etwa 30 % der Patienten mit RCC haben bereits bei der Diagnosestellung eine metastasierte Erkrankung und bei bis zu 40 % kommt es nach der Primärresektion eines lokalisierten RCC zur Bildung von Metastasen. Das Überleben ist in hohem Maße abhängig vom Tumorstadium zum Zeitpunkt der Diagnosestellung. Mit einer Fünf-Jahres-Überlebensrate von 12 % für die metastasierte Erkrankung ist die Prognose für diese Patienten ungünstig.

Über die strategische Kooperation von MSD und Eisai

Im März 2018 vereinbarten Eisai und MSD über eine Tochtergesellschaft eine strategische Kooperation zur gemeinsamen weltweiten Entwicklung und Vermarktung von Lenvatinib. Im Rahmen der Vereinbarung werden die Unternehmen Lenvatinib sowohl als Monotherapie und in Kombination mit dem PD-1-Inhibitor Pembrolizumab von MSD gemeinsam entwickeln, herstellen und vermarkten. Neben laufenden klinischen Studien zur Bewertung von Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib bei mehreren verschiedenen Tumorarten haben die Unternehmen im Rahmen des klinischen Programms LEAP (LEnvatinib And Pembrolizumab) gemeinsam neue Studien initiiert und untersuchen die Kombination bei 14 verschiedenen Tumorentitäten (Endometriumkarzinom, Leberzellkarzinom, Melanom, nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom, Nierenzellkarzinom, Plattenepithelkarzinom im Kopf- und Halsbereich, Urothelkarzinom, Tumoren des Gallentrakts, Kolorektalkarzinom, Magenkarzinom, Glioblastom, Ovarialkarzinom, Pankreaskarzinom und dreifachnegatives Mammakarzinom) in 20 klinischen Prüfungen.

Eisai in der Onkologie

Basierend auf unserer wissenschaftlichen Expertise setzen wir uns für Innovationen in der Krebsforschung ein. Dabei kommt uns die Möglichkeit zugute, Forschungsarbeiten und präklinische Forschung global durchführen zu können, sowie kleine Moleküle, therapeutische Impfstoffe, biologische Wirkstoffe und die Therapie unterstützende Wirkstoffe für Krebserkrankungen mit unterschiedlichen Indikationen zu entwickeln.

Für weitere Informationen wenden Sie sich bitte an:
Ellen Drechsler, MSD SHARP & DOHME GMBH, Lindenplatz 1, 85540 Haar
Tel.: 089.4561 - 1428, Email: ellen.drechsler@msd.de

Presseinformationen von MSD sind im Internet unter www.msd-presse.de abrufbar. Fachpresseinhalte sind über einen DocCheck Login zugangsbeschränkt. Sofern Sie kein individuelles DocCheck-Passwort besitzen, verwenden Sie bitte den Benutzernamen „msd“ und das Passwort „aktuell“.

Pembrolizumab

Pembrolizumab ist ein PD-1 (Programmed Cell Death 1 Protein)-Inhibitor, der die Fähigkeit des Immunsystems verstärkt, Tumorzellen zu entdecken und zu bekämpfen. Pembrolizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der die Wechselwirkung zwischen PD-1 und dessen Liganden PD-L1 und PD-L2 blockiert und so die T-Lymphozyten aktiviert, wodurch sowohl Tumorzellen als auch gesunde Zellen angegriffen werden können.

Pembrolizumab ist als Monotherapie zur Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierenden) Melanoms bei Erwachsenen angezeigt.

Pembrolizumab ist als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung des Melanoms im Tumorstadium III mit Lymphknotenbeteiligung nach vollständiger Resektion bei Erwachsenen angezeigt.

Pembrolizumab ist als Monotherapie zur Erstlinienbehandlung des metastasierenden nichtkleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) mit PD-L1 exprimierenden Tumoren (Tumor Proportion Score [TPS] ≥ 50%) ohne EGFR- oder ALK-positive Tumormutationen bei Erwachsenen angezeigt.

Pembrolizumab ist in Kombination mit Pemetrexed und Platin-Chemotherapie zur Erstlinienbehandlung des metastasierenden nicht-plattenepithelialen NSCLC ohne EGFR- oder ALKpositive Tumormutationen bei Erwachsenen angezeigt.

Pembrolizumab ist in Kombination mit Carboplatin und entweder Paclitaxel oder nab-Paclitaxel zur Erstlinienbehandlung des metastasierenden plattenepithelialen NSCLC bei Erwachsenen angezeigt. Pembrolizumab ist als Monotherapie zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden NSCLC mit PD-L1 exprimierenden Tumoren (TPS ≥ 1%) nach vorheriger Chemotherapie bei Erwachsenen angezeigt. Patienten mit EGFR- oder ALK-positiven Tumormutationen sollten vor der Therapie mit Pembrolizumab ebenfalls eine auf diese Mutationen zielgerichtete Therapie erhalten haben.

Pembrolizumab ist als Monotherapie zur Behandlung des rezidivierenden oder refraktären klassischen Hodgkin-Lymphoms (HL) bei Erwachsenen nach Versagen einer autologen Stammzelltransplantation (auto-SZT) und einer Behandlung mit Brentuximab Vedotin (BV), oder nach Versagen einer Behandlung mit BV, wenn eine auto-SZT nicht infrage kommt, angezeigt.

Pembrolizumab ist als Monotherapie zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden Urothelkarzinoms nach vorheriger Platin-basierter Therapie bei Erwachsenen angezeigt.

Pembrolizumab ist als Monotherapie zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden Urothelkarzinoms bei Erwachsenen, die nicht für eine Cisplatin-basierte Therapie geeignet sind und deren Tumoren PD-L1 mit einem kombinierten positiven Score (CPS) ≥ 10 exprimieren, angezeigt.

Pembrolizumab ist als Monotherapie zur Behandlung des rezidivierenden oder metastasierenden Plattenepithelkarzinoms der Kopf-Hals-Region (HNSCC) mit PD-L1 exprimierenden Tumoren (TPS ≥ 50%) und einem Fortschreiten der Krebserkrankung während oder nach vorheriger Platinbasierter Therapie bei Erwachsenen angezeigt.

Pembrolizumab ist als Monotherapie oder in Kombination mit Platin- und 5-Fluorouracil (5-FU)- Chemotherapie zur Erstlinienbehandlung des metastasierenden oder nicht resezierbaren rezidivierenden Plattenepithelkarzinoms der Kopf-Hals-Region (HNSCC) bei Erwachsenen mit PD-L1-exprimierenden Tumoren (Combined Positive Score [CPS] ≥ 1) angezeigt.

Pembrolizumab ist in Kombination mit Axitinib zur Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms (RCC) bei Erwachsenen angezeigt. Pembrolizumab ist in Kombination mit Axitinib zur Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms (RCC) bei Erwachsenen angezeigt.

Pembrolizumab ist als Monotherapie zur Erstlinienbehandlung des metastasierenden Kolorektalkarzinoms bei Tumoren mit hochfrequenter Mikrosatelliten-Instabilität (MSI-H) oder mit einer Mismatch-Reparatur-Defizienz (dMMR) bei Erwachsenen angezeigt.

Sandra Winter

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Seit mehr als 125 Jahren forscht MSD an Arzneimitteln und Impfstoffen zur Bekämpfung der weltweit bedeutendsten Erkrankungen – mit der Mission, die Welt und das Leben von Menschen und Tieren zu verbessern. MSD ist in den USA und Kanada als Merck & Co., Inc. bekannt und hat seinen Hauptsitz in Kenilworth, NJ, USA.
Das Unternehmen setzt sich aus Überzeugung für die Gesundheit der Patienten und der Bevölkerung ein, indem es den Zugang zu Versorgungslösungen durch langfristige Strategien, Programme und Partnerschaften verbessert. Heute ist MSD führend in der Forschung zur Vorbeugung und Behandlung von Krankheiten, die Menschen und Tiere bedrohen – darunter Krebs, Infektionskrankheiten wie HIV und Ebola sowie neue Tierkrankheiten – mit dem Anspruch, das weltweit führende forschende biopharmazeutische Unternehmen zu sein.
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